Загадки на шизофрению, Загадки шизофрении. Почему возникает «расщепление ума»?
Вот почему блять все в жизни так Что за нах????????? Башня - гордого и бронированногно отлетаит в пезду Из Берреты 12 милиметров, бронебойный. Нет педораз эт ты, если ответ не скажешь! Шизофрения рядом Причины шизофрении до настоящего времени остаются практически неизвестными.
Другими словами, она располагается в некодирующей ДНК, составляющей более 95 процентов генома человека. В этом безбрежном океане бессмысленных последовательностей присутствуют небольшие островки регуляторных элементов — некодирующих областей генома размером в несколько сотен пар оснований, определяющих место, время и уровень экспрессии генов в организме. Считается, что изменения в этих последовательностях и становятся причиной патологических процессов при шизофрении.
Большая часть регуляторных последовательностей располагаются на значительном расстоянии от регулируемых генов, это могут быть десятки и сотни килобаз, и такие регуляторные элементы носят название удаленных УРЭ — удаленные регуляторные элементы. Еще больше запутывает ситуацию то, что УРЭ далеко не всегда регулируют ближайший к ним ген и по положению такого элемента в целом невозможно определить, какую функцию он выполняет.
Таким образом, каузальная изменчивость, располагающаяся в регионах GWAS, обычно нарушает регуляцию генов, причем регулируемые ею гены могут располагаться как внутри региона, так и за несколько сотен килобаз от их границ. В редких случаях, несмотря на описанные сложности, все же возможно с достаточной уверенностью сказать, какой ген отвечает за ассоциацию данного участка генома с шизофренией.
Как уже говорилось, этот белок является основной мишенью антипсихотической терапии вот уже на протяжении более чем полувека. Естественно предположить, что нарушения в регуляции именно этого гена связаны с повышением риска заболеть шизофренией. Они также, по всей видимости, являются мишенью УРЭ, в которых располагается каузальная изменчивость. Так, две основные нейрохимические гипотезы патофизиологии шизофрении — катехоламиновая и глутаматная — находят подтверждение в данных GWAS.
Кроме того, несколько пиков GWAS, по всей видимости, соответствуют генам, ответственным за кальциевый сигналлинг, нарушения которого также еще до генетических данных рассматривались в качестве одного из механизмов шизофрении.
Тем не менее еще раз повторим, что такие случаи, в которых легко однозначно интерпретировать пик GWAS в данном месте генома, редки и большая часть из более чем сотни обнаруженных к настоящему времени PGC регионов, ассоциированных с шизофренией, изначально являлась загадкой. Таким образом, по результатам GWAS невозможно однозначно определить ни каузальную изменчивость, ни гены, на работу которых эта изменчивость влияет.
Для расшифровки того, что означают пики GWAS в тех или иных областях генома, необходимы дополнительные исследования. Недавним примером успешной расшифровки того, как конкретная область, ассоциированная с шизофренией по данным GWAS, влияет на молекулярный фенотип клеток и в конечном счете на физиологию мозга, является работа ученых из Массачусетса институт Broad Institute , опубликованная в начале этого года.
В ней приводятся убедительные доказательства того, что значительная часть риска шизофрении, ассоциированного с чрезвычайно протяженным локусом MHC, связана со структурными вариантами гена, кодирующего компонент комплемента C4.
Оказалось, что этот ген, являющийся одним из приблизительно генов, входящих в локус MHC, может присутствовать в хромосоме в одном из четырех вариантов, каждый из которых детерминирует более или менее высокий уровень экспрессии ключевой изоформы С4A.
По всей видимости, именно количество этого белка определяет предрасположенность к болезни носителей определенных распространенных структурных вариантов внутри локуса MHC. Но это еще не все.
Довольно давно известно, что некоторые из белков комплемента участвуют в синаптическом прунинге — процессе удаления лишних синапсов в ходе развития мозга. Кроме того, известно, что у больных шизофренией снижено общее число синаптических контактов в мозге.
С другой стороны, для людей как биологического вида характерен очень растянутый по времени прунинг, протекающий после рождения на протяжении приблизительно 30 лет.
Этот промежуток времени обычно как раз совпадает с первыми проявлениями шизофрении. Все эти данные позволили исследователям выдвинуть, а затем и подтвердить гипотезу, согласно которой белок C4A играет важную роль в процессе синаптического прунинга и увеличение уровня его экспрессии может иметь драматические последствия для нормального развития мозга.
Итак, описанная работа — образец того, как тонкий анализ изменчивости внутри области генома, влияющей на развитие болезни по генетическим данным, может приблизить нас к пониманию биологии болезни. Такой путь имеет мало шансов стать общей стратегией. Учитывая ключевую роль генетической вариабельности регуляторных элементов в формировании предрасположенности к болезни, предполагается, что магистральным путем расшифровки данных GWAS будет картирование УРЭ в клетках, связанных с патогенезом шизофрении различных типах нейронов и глии , нахождение регулируемых ими генов и оценка влияния распространенной изменчивости внутри них на уровень этой экспрессии.
Существует по крайней мере три принципиальных подхода, позволяющих решать подобную задачу. Во-первых, исследователи могут использовать уже имеющийся пул данных о так называемых eQTL. Это такие SNP, генотип в которых ассоциирован с экспрессией тех или иных генов в определенных тканях. Например, в данном месте генома есть SNP, в котором у части людей в популяции аденин, а у оставшейся части тимин. Может оказаться, что у тех людей, у которых на месте SNP — аденин, белок X в печени экспрессируется активнее, чем у носителей варианта с тимином.
Тем не менее даже незначительные данные по eQTL мозга, имеющиеся сейчас, позволяют находить внутри регионов GWAS потенциальные каузальные варианты и их гены-мишени. В принципе, любая пара, состоящая из нейрон-специфического eQTL, располагающегося внутри региона GWAS, и регулируемого им гена, представляет собой вероятное объяснение ассоциации данной области генома с шизофренией.
Другая возможность для обнаружения каузальных вариантов внутри локусов GWAS — это привлечение эпигеномных данных. Усовершенствование технологий секвенирования привело к лавинообразному накоплению информации о так называемых эпигенетических характеристиках хроматина.
К ним относятся связывание с различными участками генома специфических белков — транскрипционных факторов, посттрансляционные модификации базовых белков хроматина — гистонов, а также распределение этих самых гистонов по геному. Все эти характеристики не являются константными для всех клеток данного индивида, обычно клетки каждого типа имеют свой уникальный паттерн распределения эпигенетических характеристик хроматина: один и тот же участок генома может связываться с каким-либо транскрипционным фактором в нейронах, но не в гепатоцитах или фибробластах.
То же относится и к гистоновым модификациям и к плотности гистонов. Для функциональной генетики и для интерпретации результатов GWAS важно то, что УРЭ, активные в данном клеточном типе, обычно имеют характерный набор эпигенетических характеристик хроматина. Таким образом, зная структуру хроматина по всему геному в данном клеточном типе, можно с большой долей уверенности предсказать положение УРЭ.
Считается, что каузальную изменчивость в первую очередь следует искать внутри обнаруженных таким методом в регионах GWAS нейрональных УРЭ. Учитывая важность аннотации регуляторной части генома нейрональных клеток для понимания психических болезней, совсем недавно был создан консорциум PsychENCODE, работа которого специально посвящена хроматину различных клеточных типов мозга.
Недостатком такого подхода по сравнению с предыдущим является то, что он позволяет обнаружить лишь потенциальную каузальную изменчивость, но не гены, на которые эта изменчивость влияет. Для поиска генов-мишеней обнаруженных УРЭ нужно привлечение дополнительных данных. Однако есть проблемы с их масштабированием: довольно редко с их помощью возможно в одном эксперименте найти гены-мишени десятков УРЭ из разных областей GWAS.
Этот недостаток отсутствует у другого вспомогательного метода — картирования пространственной укладки ДНК в ядрах с использованием так называемых С-методов.
Идея состоит в том, что удаленные в линейной последовательности генома от своих генов регуляторные элементы сближены с ними в трехмерном пространстве ядра. Эти гены будут являться наиболее вероятными мишенями для каузальной изменчивости, найденной в нейрональных УРЭ. Полногеномные варианты С-методов, обнаруживающие сразу все пары участков генома, сближенные в пространстве, сами по себе без всяких предварительных данных о структуре хроматина являются третьим мощным инструментом поиска пар «каузальная изменчивость — регулируемый ген».
При использовании такой стратегии фактически все гены, пространственно сближенные с какими-либо участками ДНК внутри регионов GWAS, становятся кандидатами на роль генов, чья экспрессия влияет на предрасположенность к шизофрении. А те участки регионов GWAS, с которыми взаимодействуют гены-кандидаты, являются их потенциальными УРЭ, внутри которых нужно искать каузальную изменчивость.
Следует оговориться, что пространственная сближенность, обнаруживаемая при помощи С-методов, не гарантирует функционального влияния УРЭ на взаимодействующие с ними гены.
После обнаружения с помощью С-методов пар «кандидатный ген — потенциальная каузальная изменчивость» в любом случае необходима дополнительная функциональная проверка. Так, довольно простые эксперименты с использованием С-методов позволяют получить расширенный список потенциально значимых взаимодействий.
В этом списке при помощи более трудоемких функциональных подходов впоследствии должны быть обнаружены те гены, чья экспрессия нарушается у больных шизофренией, а также та генетическая изменчивость внутри УРЭ, которая влияет на эту экспрессию.
Все С-методы основаны на принципе лигирования по сближенности proximity ligation. Если разрезать ДНК в ядрах клеток на очень мелкие фрагменты специальными ферментами рестриктазами такие фрагменты носят название рестриктных и имеют размер порядка 1 килобазы , а затем сшить слигировать их между собой обратно, мы получим сложную смесь новых «химерных» молекул ДНК.
Химерными они являются по той причине, что рестриктные фрагменты не сшиваются обратно в первоначальные молекулы хромосомной ДНК, а образуют в каждом отдельном ядре уникальные длинные линейные молекулы. Эти химерные продукты, как из лоскутков, состоят из перекомбинированных по сравнению с молекулами изначальной геномной ДНК рестриктных фрагментов. Порядок, в котором рестриктные фрагменты сшиваются между собой, не совсем случаен.
У каждого из них есть определенные предпочтительные партнеры по лигированию. Принцип лигирования по сближенности как раз и заключается в том, что основным фактором, определяющим вероятность сшивания двух рестриктных фрагментов, является их близость между собой в трехмерном пространстве ядра. Далекие друг от друга в линейной последовательности генома фрагменты могут предпочтительно сшиваться между собой, если они сближены, образуя что-то наподобие петли.
Ученые высказывают предположение о том, что важную роль в развитии болезни играет биохимия мозга. Например, недостаток допамина, гормона удовольствия, который приводит к погружению в себя, мрачности, «бесчувственности» по отношению к окружающим, а порой — к экстравагантности в поведении. Польша: крылатая ракета ВС РФ нарушила воздушное пространство страны. Астролог назвала главного счастливчика апреля среди знаков Зодиака.
Астролог Володина предрекла трем знакам Зодиака череду счастливых событий до конца марта. Пострадавшим при теракте в "Крокусе" выплатят компенсации: Собянин озвучил суммы. Астрологи назвали три знака Зодиака, которых ждет небывалый успех в апреле. Песков заявил, что Россия находится в состоянии войны. Астрологи раскрыли судьбу каждого знака Зодиака по гороскопу майя. Орбан: Запад может отправить войска на Украину через месяца. Стало известно о гигантских последствиях массированных российских ударов для Киева.
Ученые показали, что видит человек, воспринимающий людей демонами ФОТО. Зеленский назвал позором Европы проблемы ВСУ с боеприпасами. Астролог Анжела Перл предрекла трем знакам Зодиака небывалый успех в апреле. Однако, теперь, это позволило родиться интересной теории. Что, если сам по себе, этот вопрос намекает на безумие Алисы? На её осознание реальности, если быть точным.
Вопрос, на который нет ответа… Как нет и Страны Чудес, рождённой в её воображении. Или, возможно, безумец Шляпник осознает, что они, все они — являются плодом фантазии этой девушки, потому и добивается там рьяно ответа.
Впрочем, довольно любопытно, что в экранизации Алиса и сама задаёт этот вопрос Шляпнику…. Подчеркивая как раз обратное — они не такие уж и безумцы, которыми могут показаться. Тонкая грань, не правда ли? Конечно, это всего лишь домыслы, но как интересно порой копнуть глубже!
А какие ответы на эту загадку приходили к вам в голову? Не забывайте лайкать и подписаться на канал, если вам понравилось!
